Spalato a XVI. század elején már egy évszázada él velencei fennhatóság alatt. Könyves Kálmántól kapott szabad királyi városi kiváltságai akkorra a dalmát tengerpart más szomszédos városaival, Zadarral és Trogirral együtt virágzó kereskedelmi központokká, az adriai part mentén Velencétől Bizáncba vagy a Levantéra tartó tengeri útvonalak haszonélvezőjévé tették.

A spalatoi érsek székhelye, falai között domonkos és ferences rendi kolostorral, számos, a régi római építményekre emelt templommal, gyorsan fejlődő városi közigazgatással. Az előző század folyamán jelentős latin humanisták működnek itt és Marko Marulič nótárius itt írja meg a horvát irodalom első jelentős eposzát. Olaszországból érkezett vagy már az itáliai quattrocentón nevelkedett művészek festenek, faragnak, díszítenek. A velenceiek a terjeszkedő töröktől tartva építik tovább a város védműveit. A római falak és a gótikus házak közé reneszánsz palotahomlokzatok ékelődnek. A közeli hegyekről Kliš erődje szintén velencei kézen vigyázza a partvidéket.
Diocletianus császár 305-ben mondott le az általa keleti és nyugati félre osztott birodalom fölötti uralkodásról. Az adriai part közepén, kelet és nyugat határán, illír szülőföldjén erődje és gigászi villája eleve ennek a visszavonulásnak adott helyet.

A minden oldalán kétszáz méter hosszú, négyzetes palota szíve a Peristelium volt, és maradt azóta is mindig a város középpontja. Itt állt az istenné vált császár mauzóleuma. Porhüvelye 316-ban foglalta el nyughelyét. Ezt követően Illíria gyorsan elveszítette a birodalomban azidőtájt játszott központi szerepét. Avar és szláv nomádok dúlták fel a partvidéket, a közeli Salona (Solin), az egész ókor folyamán jelentős város lakói előlük húzódtak be a jól védhető, biztonságos falak közé.

Salona püspöke a VII. század során tette át székhelyét. Diocletianus porfír szarkofágját félreállították, a pogány szobrokat összetörték és a nyolcszögletű templomot, immár katedrálist Szűz Máriának szentelték. Bizánci uralom következett az ezredfordulóig, akkor megerősödtek a horvát királysághoz kötődő szálak.

Berendezkedett az első benedekrendi kolostor. A város lassan túlnőtt a régi császári villa falain. Tornyok, erődítések emelkedtek fel. A Salonából jött betelepültek először a város alatti a hatalmas csarnokokat foglalták el, majd a császár tengerre néző saját lakosztályába rendezkedtek be. Oszlopos előcsarnokkal épült, görög temploma keresztelő Szent János kápolnájaként élt tovább. A Vestibulum, a császári lakosztályok kupolás előcsarnoka korai keresztény bazilika lehetett. Lakóhelynek használták fel a rómaiak fürdőit. A lakomák termeinek helyét bencés klarisszák női kolostora foglalta el. Három évszázadon át épült, és kapta díszeit a város fölé emelkedő, a St. Damnio katedrális fölén emelkedő harangtorony.

A velenceiek öt kiugró bástyával védett új falakkal vették körül a várost. A török 1537-ben vette be Kliš várát, de maga a város nem került a félhold alá, velencei kézen köszöntött rá az újkor.